ست مک‌فارلن در ۲۵ اکتبر ۱۹۷۳ در کنت، کانکتیکت متولد شد. او از کودکی به انیمیشن علاقه داشت و در نوجوانی شروع به ساخت کارتون‌های کوتاه کرد. مک‌فارلن در دانشگاه Rhode Island School of Design تحصیل کرد و در آنجا انیمیشن "Life of Larry" را ساخت که بعدها الهام‌بخش "Family Guy" شد. پس از فارغ‌التحصیلی، مک‌فارلن برای Hanna-Barbera کار کرد و در برنامه‌هایی مانند "Johnny Bravo" نقش داشت. در سال ۱۹۹۸، او قرارداد ساخت "Family Guy" را با Fox امضا کرد. این سریال در سال ۱۹۹۹ پخش شد و به سرعت محبوبیت یافت. موفقیت "Family Guy" باعث شد مک‌فارلن پروژه‌های دیگری مانند "American Dad!" و "The Cleveland Show" را نیز تولید کند. او همچنین به عنوان صداپیشه در این برنامه‌ها فعالیت می‌کند. مک‌فارلن در سال ۲۰۱۲ اولین فیلم سینمایی خود، "Ted"، را کارگردانی کرد که موفقیت تجاری داشت. او همچنین سریال علمی-تخیلی "The Orville" را ساخت که از سال ۲۰۱۷ پخش می‌شود. علاوه بر فعالیت‌های تلویزیونی و سینمایی، مک‌فارلن خواننده و موسیقی‌دان نیز هست و چندین آلبوم موسیقی جاز منتشر کرده است. او همچنین میزبانی مراسم‌هایی مانند Academy Awards را برعهده داشته است. مک‌فارلن به خاطر سبک کمدی خاص و گاه جنجالی‌اش شناخته می‌شود. او جوایز متعددی از جمله چندین Emmy Award دریافت کرده است.